主人公謝爾頓·庫珀Sheldon Cooper（吉姆·帕森斯飾）和萊納德·霍夫斯塔特Leonard Hofstadter（約翰尼·蓋爾克奇飾）是一對好朋友，他們的智商絕對高人一等，因為他們對量子物理學理論可以倒背如流，無論你問他們什么問題，都難不倒他們。但是說到日常生活，這兩個不修邊幅的男孩就徹底沒了脾氣，生活中柴米油鹽這些看似簡單的事情，卻讓他們有迷失在太空里一樣的感覺，他們所掌握的那些科學原理在這里根本沒有用武之地。直到有一天，隔壁搬來一位美貌性感的女孩佩妮Penny（卡蕾·措科飾），頓時吸引了萊納德Leonard的目光。佩妮Penny是個夢想成為演員的女孩，但一直沒有能成功，平時只能在快餐店打工，她個性開朗，待人友善，是位與萊納德Leonard、謝爾頓Sheldon截然不同的追求時尚的年輕人，最重要的是她剛剛變成單身。

萊納德Leonard和謝爾頓Sheldon還有兩個好朋友。自認為是花花公子的霍華德·沃洛維茨Howard Wolowitz（西蒙·赫爾伯格飾），他稱自己是加州理工學院的"卡薩諾瓦"（1725-1798，意大利冒險家，以所寫的包括他的許多風流韻事的《自傳》而著稱，后來該詞被引申為"風流浪子，好色之徒"），能用六種語言泡妞，參與負責美國的火星探索計劃，其實霍華德Howard不過是個喜歡拿一些過時的手段泡妞的家伙，很多時候他的泡妞手法都讓對方感到惡心。來自印度的拉杰什·庫斯拉帕里Rajesh Koothrappali（昆瑙·內亞飾）患有嚴重的“與異往障礙癥”，有異性在場的時候他就無法說話，只有在喝醉以后才能自在地與女孩交流。一個美女和四個科學阿宅的故事就這樣在笑聲中悄然開始上演。

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